Working Hypothesis
项目假设
BCL6 的项目核心是把"抑制 BTB 结合界面"升级为"诱导降解整个 BCL6 蛋白"，因为单纯占据 BTB 口袋往往不足以瓦解其转录抑制功能。
Mechanism
机制与药理入口
BI-3802 结合 BCL6 BTB 结构域后诱导 BCL6 形成纤丝状高级聚合体，显著增强 SIAH1 介导的泛素化与蛋白酶体降解；这种"小分子诱导聚合→降解"是分子胶机制谱中的特殊形式。亦有 BCL6 PROTAC 在并行开发。
Core Reading
核心文献入口
Experiment Package
验证路线
- BCL6 Western blot 时间梯度；显微/生化检测诱导聚合体。
- SIAH1 KO/敲低与蛋白酶体抑制验证降解通路。
- 下游读出 BCL6 靶基因去抑制与 DLBCL 细胞活性。
- 比较 BTB 抑制剂与降解剂对转录抑制功能的瓦解差异。
Caveats
边界和风险
- 聚合诱导机制对类似物结构敏感，SAR 需谨慎。
- BTB 占位不等于降解，功能终点必须直接测 BCL6 蛋白与靶基因。
- 成药性（口服、暴露）仍是 BCL6 降解剂的主要挑战。
Article Aggregation
文章聚合模块
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BCL6
BI-3802
SIAH1
DLBCL
polymerization
molecular glue
degrader
BTB