Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：2019 论文在生化和工程突变 β-catenin 细胞体系验证降解，尚未证明内源肿瘤模型药效。
Editorial Angle
靶点看点
用分子胶‘修复’β-catenin–β-TrCP 界面，可选择性降解逃逸性突变型 β-catenin，为长期难成药的 Wnt 通路提供直接降解手段。
Mechanism
机制与药理入口
分子胶结合在 β-catenin 与 β-TrCP 的界面上，将二者亲和力提升逾千倍，从而恢复 SCF^β-TrCP 对（含突变型）β-catenin 的泛素化与 26S 蛋白酶体降解；属‘增强天然 E3-底物相互作用’型分子胶。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 生化界面 | 小分子使 β-catenin 与 β-TrCP 亲和力提高超过千倍并增强体外泛素化。 | 支持天然 E3-底物界面增强机制。 | 解析不同突变体的结构与亲和力。 |
| 细胞验证 | 论文在工程化突变 β-catenin 细胞体系观察到降解。 | 属于 proof-of-concept，不是内源肿瘤药效。 | 在内源 CTNNB1 突变类器官中验证。 |
| 选择性 | 野生型与不同磷酸化位点突变的覆盖尚不完整。 | 不能概括为泛 β-catenin 降解剂。 | 建立突变谱与正常肠上皮对照。 |
| 转化状态 | 无注册临床项目。 | 证据等级保持机制概念验证。 | 补充体内 PK/PD 与肠道安全。 |
Core Reading
核心文献入口
Open Questions
待验证的问题
- 突变型/野生型 β-catenin 降解与稳态读出。
- β-catenin:β-TrCP 亲和力/三元复合物测定。
- SCF^β-TrCP 依赖性（β-TrCP KD、MLN4924、MG132）。
- Wnt 靶基因（AXIN2 等）表达读出。
Caveats
边界和风险
- 已发表细胞降解发生在工程突变 β-catenin 体系。
- 尚未证明内源 CTNNB1 突变肿瘤中的降解和药效。
- Wnt/β-catenin 对正常肠干细胞重要，安全窗口是核心障碍。
Article Aggregation
文章聚合模块
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β-catenin
CTNNB1
β-TrCP
SCF
molecular glue
Wnt
NRX-252262
colorectal cancer