Target Dossier
Cyclin K（CCNK）：靶点专题
CR8 等化合物把 CDK12-Cyclin K 直接粘到 DDB1 而降解 Cyclin K，是"无 E3 受体"分子胶的代表。
Cyclin（CDK12/13 调控亚基）；DDB1 直接招募降解 分子胶
Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：Cyclin K 是降解对象，CDK12 是药物结合与 DDB1 招募支架；三篇原始机制文献相关。
Editorial Angle
靶点看点
Cyclin K 的项目意义在于证明分子胶可以不依赖经典底物受体（CRBN/DCAF15），而是借助靶蛋白本身把复合物粘到 DDB1，从而极大拓宽可降解 E3 空间。
Mechanism
机制与药理入口
CR8（一种 CDK 抑制剂）暴露的溶剂面基团充当分子胶界面，使 CDK12 结合的 Cyclin K 与 DDB1 直接形成复合物，被 CRL4 泛素化降解，无需 DCAF 类底物受体。后续 dCeMM 系列对该机制做了化学优化。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 机制锚点 | 2020 年 Nature 证明 CR8 作为分子胶把 CDK12-Cyclin K 招募到 DDB1。 | 揭示“无底物受体”分子胶降解新范式。 | 以 Cyclin K 为模型探索更多直接-DDB1 分子胶。 |
| 化学优化 | dCeMM2/3/4 等通过表型筛选发现并优化 Cyclin K 分子胶。 | 分子胶可由“已有抑制剂 + 溶剂面工程”演化而来。 | 系统比较不同 scaffold 的降解效率与选择性。 |
| 依赖性 | 降解依赖 DDB1/CUL4 与 neddylation，不依赖 CRBN。 | Cyclin K 是 CRBN 非依赖分子胶的清晰对照。 | 用 CRBN KO 与 DDB1 KO 分别验证依赖性。 |
| 聚合规则 | 站内文章按 CCNK、Cyclin K、CDK12、DDB1、CR8 等关键词聚合。 | 专题是“直接 DDB1 招募”机制的内链中心。 | 新文章建议打 ccnk/ddb1/molecular-glue 标签。 |
Core Reading
核心文献入口
Open Questions
待验证的问题
- Cyclin K Western blot/proteomics 时间梯度；同时监测 CDK12 是否被共降解。
- 用 DDB1 KO/敲低与 CRBN KO 分别验证依赖性（关键对照）。
- MLN4924 阻断 neddylation 验证 CRL 依赖。
- 读出 RNA Pol II CTD 磷酸化、转录依赖基因表达变化。
Caveats
边界和风险
- CR8 本身是 CDK 抑制剂，需区分激酶抑制与 Cyclin K 降解两种效应。
- 广谱转录依赖可能带来正常细胞毒性，治疗窗口需评估。
- 不要默认所有 Cyclin K 分子胶都走相同界面，需逐一结构验证。
Article Aggregation
文章聚合模块
系统会按文章标签和正文关键词自动匹配站内内容，并把相关旧文章内链到这个靶点专题。
CCNK
Cyclin K
CDK12
CDK13
DDB1
CR8
dCeMM
molecular glue
degrader