Target Dossier
Cyclin K（CCNK）：靶点专题
CR8 等化合物把 CDK12-Cyclin K 直接粘到 DDB1 而降解 Cyclin K，是"无 E3 受体"分子胶的代表。
Cyclin（CDK12/13 调控亚基）；DDB1 直接招募降解 分子胶
Working Hypothesis
项目假设
Cyclin K 的项目意义在于证明分子胶可以不依赖经典底物受体（CRBN/DCAF15），而是借助靶蛋白本身把复合物粘到 DDB1，从而极大拓宽可降解 E3 空间。
Mechanism
机制与药理入口
CR8（一种 CDK 抑制剂）暴露的溶剂面基团充当分子胶界面，使 CDK12 结合的 Cyclin K 与 DDB1 直接形成复合物，被 CRL4 泛素化降解，无需 DCAF 类底物受体。后续 dCeMM 系列对该机制做了化学优化。
Core Reading
核心文献入口
Experiment Package
验证路线
- Cyclin K Western blot/proteomics 时间梯度；同时监测 CDK12 是否被共降解。
- 用 DDB1 KO/敲低与 CRBN KO 分别验证依赖性（关键对照）。
- MLN4924 阻断 neddylation 验证 CRL 依赖。
- 读出 RNA Pol II CTD 磷酸化、转录依赖基因表达变化。
Caveats
边界和风险
- CR8 本身是 CDK 抑制剂，需区分激酶抑制与 Cyclin K 降解两种效应。
- 广谱转录依赖可能带来正常细胞毒性，治疗窗口需评估。
- 不要默认所有 Cyclin K 分子胶都走相同界面，需逐一结构验证。
Article Aggregation
文章聚合模块
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CCNK
Cyclin K
CDK12
CDK13
DDB1
CR8
dCeMM
molecular glue
degrader