Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：VVD-065 与 β-TrCP 增强剂属于两条独立机制；正常组织抗氧化风险必须保留。
Editorial Angle
靶点看点
NRF2 分子胶通过恢复 KEAP1 或增强 β-TrCP 界面，可针对通路成瘾肿瘤；最佳窗口可能来自特定 KEAP1/NFE2L2 突变，而非广泛压低 NRF2。
Mechanism
机制与药理入口
VVD-065 共价结合 KEAP1 Cys151，以双重变构方式恢复 KEAP1-CUL3 对 NRF2 的控制；另有化合物直接增强 NRF2-β-TrCP 界面。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 靶点与机制 | VVD-065 共价结合 KEAP1 Cys151，以双重变构方式恢复 KEAP1-CUL3 对 NRF2 的控制；另有化合物直接增强 NRF2-β-TrCP 界面。 | 页面将直接靶点、招募蛋白和被降解复合物成员分开记录，避免把相关性误写成直接结合。 | 用定量蛋白组、剂量/时间梯度和蛋白半衰期复核降解谱。 |
| 原始研究 | Cancer Discovery 与 ACS Chemical Biology 研究分别给出 KEAP1 和 β-TrCP 两条独立的分子胶机制。 | 该结果构成纳入分子胶靶点图谱的主要依据。 | 复核原始论文中的化合物、细胞背景、E3 依赖和救援实验。 |
| 转化状态 | 临床前；NRF2 在正常组织抗氧化防御中重要，肿瘤选择性取决于突变/通路成瘾和暴露窗口。 | 证据等级按机制、临床前和临床阶段分开标注。 | 后续随同行评议论文和试验登记更新，不以公司新闻稿替代机制证据。 |
Core Reading
核心文献入口
Open Questions
待验证的问题
- 按 KEAP1/NFE2L2 基因型测 NRF2 降解、核定位、ARE 转录和氧化还原状态。
- 分别用 KEAP1 C151、CUL3 与 β-TrCP 轴的遗传对照验证两类化合物，不能混用机制。
- 在肿瘤和正常肺/肝模型比较抗肿瘤效应、氧化损伤与停药恢复。
Caveats
边界和风险
- VVD-065/KEAP1 与 β-TrCP 增强剂是不同化学和机制。
- NRF2 对正常组织应激保护重要，系统性持续降解存在毒性。
- 突变体并非都能恢复 E3 识别，应逐一验证。
Article Aggregation
文章聚合模块
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NFE2L2
NRF2
nuclear factor erythroid 2-related factor 2
nfe2l2
nrf2
keap1
beta-trcp
vvd-065
molecular glue