导读：2023 年 4 月，Cancer Cell 发表题为 Dual IKZF2 and CK1α degrader targets acute myeloid leukemia cells 的研究，报道一类 cereblon 依赖型双降解剂 DEG-35 与 DEG-77。该研究将 IKZF2 与 CK1α 置于同一小分子诱导降解框架下，在急性髓系白血病细胞和动物模型中观察到细胞生长受阻、分化与凋亡增强、白血病进展延缓等临床前结果。对于靶向蛋白降解领域而言，这项工作的重要性不只在于发现两个候选分子，更在于展示了分子胶可被用于有意识地组织多靶点降解，从而围绕 AML 复杂生物学构建组合式药理效应。
研究背景
急性髓系白血病是一类高度异质的血液系统恶性肿瘤，疾病驱动因素涉及转录调控、表观遗传、细胞分化阻滞和生存信号等多个层面。传统小分子抑制剂通常围绕单一酶活性或可成药口袋展开设计，但 AML 的生物学依赖往往并不只由一个催化位点决定。对于转录因子、支架蛋白或复合物相关蛋白而言，单纯抑制活性难以覆盖其全部功能，靶向蛋白降解因此成为研究者探索血液肿瘤新药理模式的重要工具。
在这一背景下，cereblon 相关分子胶具有特殊意义。免疫调节剂及其衍生物已证明，小分子可以通过改变 CRBN 底物识别，使原本不被降解的蛋白成为新底物。与典型 PROTAC 依赖双功能连接子不同，分子胶通常以更紧凑的结构诱导 E3 连接酶与靶蛋白形成新的相互作用界面。其优势在于分子量相对较小、可从已知 CRBN 配体出发进行结构改造；挑战则在于底物选择性、降解谱和机制解释往往需要系统化化学生物学验证。
IKZF2 又称 Helios，是 Ikaros 锌指转录因子家族成员之一，具有血液系统相关调控属性。CK1α 是 casein kinase 1 alpha，在细胞信号、应激响应和肿瘤细胞生存中具有研究价值。将两者同时纳入降解设计，并非简单追求“降解更多蛋白”，而是试图利用 AML 细胞对转录调控与生存通路的双重依赖，使分子胶产生更具疾病相关性的药理组合。
核心内容
论文报道，研究团队开发了 cereblon-dependent degraders DEG-35 与 DEG-77，可选择性降解 IKZF2 和 CK1α。DEG-35 是通过结构引导思路获得的 IKZF2 降解剂，随后研究者借助非偏向蛋白质组学和细胞功能筛选发现，其降解谱中还包含 CK1α。更具水溶性特征的 DEG-77 则被用于进一步验证双靶点降解在体内模型中的抗白血病潜力。
从药物化学角度看，这项研究的关键并不是把两个靶点机械地写入同一化合物说明，而是通过 CRBN 配体改造改变新底物招募能力，使 IKZF2 与 CK1α 在同一降解剂处理下被同时清除。这种策略与单靶点优化不同，需要在活性、选择性、细胞通透性、溶解性和降解谱之间取得平衡。尤其在分子胶领域，微小结构调整可能造成底物谱明显变化，因此 DEG-35 与 DEG-77 的价值在于提供了可被机制拆解的双降解范例。
在 AML 细胞实验中，IKZF2 与 CK1α 双重降解导致白血病细胞生长受阻，并伴随细胞周期停滞、髓系分化和凋亡等表型。研究进一步在小鼠 AML 模型和人源 AML 模型中测试 DEG-35 或 DEG-77，观察到靶蛋白降解与白血病进展延缓相关。这些结果支持一种观点：在特定血液肿瘤背景下，同时移除两个具有互补作用的疾病相关蛋白，可能比单一靶点调控更能触发细胞命运改变。
机制与证据
机制层面，DEG-35 与 DEG-77 的作用依赖 cereblon 介导的靶蛋白降解。分子胶诱导 CRBN 与新底物形成相互作用，进而通过泛素化和蛋白酶体系统清除目标蛋白。对 IKZF2 而言，降解该转录因子可影响 AML 细胞中与分化和白血病维持相关的转录程序；对 CK1α 而言，其降解与 p53 相关通路及细胞应激反应存在联系。论文提出，AML 细胞的生长抑制和分化诱导来自 CK1α-p53 相关机制与 IKZF2 依赖机制的共同作用。
研究采用的证据链具有典型靶向蛋白降解研究特征。首先，化合物处理后可观察到 IKZF2 与 CK1α 蛋白水平下降，提示药效并非单纯结合或酶活抑制。其次，蛋白质组学用于评估降解选择性，帮助区分目标降解与广泛蛋白稳态扰动。再次，细胞表型实验将靶蛋白降解与 AML 细胞增殖受阻、分化和凋亡联系起来。最后，动物模型提供体内层面的疾病进展延缓证据，使研究从细胞药理推进到临床前疾病模型验证。
值得注意的是，双降解剂的机制解释需要回答两个问题：一是两个靶点是否均被同一化合物有效降解；二是观察到的抗 AML 表型是否来自双靶点共同贡献，而非单一靶点或非特异毒性。该论文通过蛋白质组学、功能筛选、靶点降解与通路分析构建论证框架，强调 IKZF2 与 CK1α 在 AML 细胞中的互补作用。对于研发读者而言，这种机制拆解比单独报告 DC50 或细胞活性更有参考价值，因为它决定了项目进一步优化应围绕选择性、双靶点比例还是药代性质展开。
为什么值得关注
第一，这项研究强化了分子胶从偶然发现走向理性设计的趋势。早期分子胶发现常依赖表型筛选或经验性结构改造，底物谱往往在进一步实验中才被识别。DEG-35 与 DEG-77 的研究显示，围绕 CRBN 配体开展结构引导优化，并结合蛋白质组学和功能筛选，可以更系统地发现和解释新底物降解。这对希望在分子胶赛道建立平台能力的研发团队具有方法学参考意义。
第二，IKZF2/CK1α 双降解提供了多靶点降解的一个清晰案例。传统药物研发中，多靶点常被视为选择性不足或潜在毒性来源；但在肿瘤复杂依赖网络中，经验证的多靶点药理也可能带来更强表型效应。关键不在于靶点数量，而在于靶点组合是否具有疾病生物学逻辑、是否可被化学结构稳定复现、是否存在可管理的选择性窗口。该研究将双降解与 AML 细胞分化、凋亡和疾病进展延缓联系起来，使多靶点分子胶成为可讨论的研发策略，而不是单纯的脱靶现象。
第三，这项工作对 AML 研发具有转化启发。AML 细胞常存在分化阻滞和生存通路依赖，单一抑制剂难以充分重塑细胞状态。通过降解转录因子 IKZF2 与激酶 CK1α，DEG-35 和 DEG-77 试图同时影响转录程序与生存信号。这种思路与诱导分化、解除白血病维持机制、触发肿瘤细胞脆弱性等方向相呼应，为靶向蛋白降解在血液肿瘤中的应用提供了新的临床前证据。
第四，PRIDE 数据集的公开使该研究在可重复性和机制追踪方面更具价值。对于分子胶项目，降解谱是判断可开发性的重要基础数据。公开蛋白质组学数据有助于外部研究者重新审视底物选择性、比较不同 CRBN 配体的降解模式，并为进一步化学优化提供线索。对于 BD 和投资读者而言，这类数据也有助于判断平台是否真正具备靶点发现和机制验证能力。
边界与待验证问题
这项工作仍属于临床前研究。论文展示的是 AML 细胞、小鼠模型和人源模型中的药理学结果，不能被解读为人体疗效，也不能推导为治疗方案已经获得验证。DEG-35 与 DEG-77 作为研究分子，证明了 IKZF2/CK1α 双降解的可行性，但距离候选药物标准仍需回答更多问题，包括体内暴露、安全窗口、血液系统耐受性、不同 AML 分子亚型敏感性，以及与既有 AML 治疗方式的配伍关系。
双降解策略本身也带来开发边界。IKZF2 与 CK1α 均具有正常细胞生物学功能，如何在白血病细胞和正常造血细胞之间获得足够治疗窗口，是任何面向转化的项目必须严肃评估的问题。分子胶还可能诱导未预期新底物降解，因此蛋白质组学覆盖深度、不同细胞背景中的降解谱一致性、长期处理后的适应性变化，均是进一步机制研究和药物化学优化不可绕开的环节。
另一个问题是双靶点比例。理想情况下，化合物应在疾病相关细胞中以合适强度同时降解 IKZF2 与 CK1α；若结构优化偏向其中一个靶点，药效和安全性可能发生明显改变。对于分子胶而言，这种比例并不完全由结合亲和力决定，还受到三元复合物构象、底物表达量、E3 连接酶水平、泛素化效率和细胞类型差异影响。因此，DEG-35 与 DEG-77 更应被视为双降解药理学的关键起点，而非终点。
总体而言，Dual IKZF2 and CK1α degrader targets acute myeloid leukemia cells 为 AML 领域提供了一个具有机制深度的分子胶研究案例。它提示，围绕 CRBN 的小分子诱导降解不必局限于单一新底物，也可以通过经过验证的靶点组合产生疾病相关表型。对药物化学、转化医学和产业研发而言，这项工作的价值在于把“多靶点降解”从概念推进到可由化合物、蛋白质组学、细胞机制和动物模型共同支持的临床前证据链。