2026年7月23日，期刊 Cancers 在线发表原始论文《PAX3::FOXO1-Targeting PROTAC Induces Myogenic Differentiation of Fusion-Positive Rhabdomyosarcoma Cells》（DOI：10.3390/cancers18152375）。研究围绕融合阳性横纹肌肉瘤（fusion-positive rhabdomyosarcoma，FP-RMS）的常见驱动因素 PAX3::FOXO1，探索通过蛋白降解策略干预该融合蛋白的可行性。

从融合驱动蛋白切入 PROTAC 设计

FP-RMS 常由 PAX3::FOXO1 融合驱动。该研究将能够结合 PAX3::FOXO1 的小分子，分别与 CRBN 或 SKP1 E3 ligase recruiter 连接，构建靶向 PAX3::FOXO1 的 PROTAC。研究重点是评估这些双功能分子能否在 FP-RMS 细胞系中降低内源性 PAX3::FOXO1 蛋白水平，并进一步改变由该融合蛋白维持的基因表达和细胞状态。

论文摘要显示，候选 PROTAC 在所测试的 FP-RMS 细胞系中实现了最高约 70% 的内源性 PAX3::FOXO1 降解。该效应具有浓度依赖性和时间依赖性，同时依赖蛋白酶体，为这些分子通过靶向降解方式降低 PAX3::FOXO1 水平提供了实验依据。

降解融合蛋白后出现肌源分化

研究进一步指出，PROTAC 介导的 PAX3::FOXO1 降解打乱了内源性 PAX3::FOXO1 基因表达特征，并诱导肌源分化（myogenic differentiation）。这意味着研究者不仅观察到融合蛋白水平下降，也发现与其功能相关的基因表达程序发生改变，FP-RMS 细胞随之呈现肌源分化方向的变化。

这一结果将靶蛋白降解与细胞状态重塑联系起来，为评估 PAX3::FOXO1 是否可作为 FP-RMS 的蛋白降解靶点提供了概念验证。不过，当前证据来自细胞和疾病模型，尚不能据此推断人体中的药代动力学、安全性、肿瘤缓解或生存获益。

与长春新碱联用呈协同

摘要还报告，靶向 PAX3::FOXO1 的 PROTAC 与长春新碱（vincristine）联用呈协同。在 soft agar 实验中，联用使锚着非依赖生长降低 超过80%。锚着非依赖生长是该研究用于评估肿瘤细胞生长表型的指标之一，因此这一结果表明，在所测试模型和实验条件下，融合蛋白降解与长春新碱联合可更强地抑制相关生长表型。

需要明确的是，此处的“协同”是特定细胞实验条件下的临床前观察结果，并不等同于临床联合治疗已获验证。论文没有报告人体试验数据，也不能由此得出临床剂量、给药顺序、耐受性、注册路径或监管状态方面的结论。

研究定位：概念验证与分子骨架

论文结论将这些分子明确界定为 proof-of-principle，并视为可继续优化的 molecular scaffolds。当前成果的核心意义在于证明：通过连接 PAX3::FOXO1 结合小分子与 CRBN 或 SKP1 招募端，可以在 FP-RMS 细胞模型中实现内源性融合蛋白降解，并伴随 PAX3::FOXO1 基因表达特征扰动和肌源分化。

与此同时，研究观察到候选 PROTAC 与长春新碱联用呈协同，并使 soft agar 锚着非依赖生长降低超过80%，为继续评估联合干预提供了模型层面的依据。但这些结果仍需严格限定在本研究所使用的细胞及疾病模型和实验条件之内。

按照论文结论，这些分子可作为后续优化的起点，用于继续评估 PAX3::FOXO1 靶向 PROTAC 在 FP-RMS 中的治疗潜力。截至2026年7月23日，这是一项细胞和疾病模型层面的临床前原始研究，不代表已经获得人体疗效、临床试验成功、注册路径确认或任何监管结论。