2026年7月24日，星期五，Journal of Cheminformatics 在线发表原始研究论文《Computational mapping of productive POI–E3 ligase conformations to guide de novo degrader design: application to WEE1 and PKMYT1 PROTACs》。该工作聚焦PROTAC分子设计中的一个核心难题：在缺少稳定三元复合物结构或实验快照有限的情况下，如何系统识别更可能支持泛素化的POI–E3连接酶相对构象，并把这些构象信息转化为连接子设计依据。
作者提出统一计算工作流PROTACMap，用于生成和评估CRBN或VHL介导的POI–E3 ligase构象状态。其目标并非只寻找“能够形成”的三元复合物，而是进一步筛选具备生产性潜力的几何构象，即既满足PROTAC连接要求，又使POI表面赖氨酸更有机会接近泛素转移机器。
从连接距离到泛素化可及性
PROTACMap整合四类分析：warhead connectivity analysis、conformational clustering、ubiquitination accessibility assessment与molecular dynamics。工作流首先检查靶蛋白配体与E3配体之间是否存在合理的连接空间，再对大量POI–E3相对构象进行聚类，随后评估POI表面赖氨酸相对于E2催化位点的空间可及性，并通过分子动力学考察候选构象。
论文摘要给出三条可量化的结构判据。第一，在实验三元复合物中，PROTAC连接子两端attachment atoms之间的距离不超过15 Å，可作为连接子兼容性的直接约束。第二，当两个POI–E3构象之间的差异超过7.5 Å Cα RMSD时，它们会呈现不同的泛素化谱，说明较大的相对位姿变化会改变可被递送至泛素化区域的赖氨酸集合。第三，一个或多个溶剂暴露的POI赖氨酸与E2 catalytic Cys111距离在50 Å以内，可作为判断ubiquitination competence的机制锚点。
34个实验结构上的97% recovery
在包含34个实验三元复合物的评估中，该流程实现97% recovery。这一结果表明，工作流能够在计算生成的构象空间中找回绝大多数已知实验构象。同时，作者还识别出多种未被现有实验快照覆盖、但符合泛素化能力判据的构象，提示PROTAC三元复合物的生产性分析不能仅局限于单一静态结构。
实验结构通常只能提供有限快照，而计算映射可以同时考察连接子是否可达、POI与E3之间的构象差异，以及溶剂暴露赖氨酸相对E2催化位点的位置。PROTACMap将这些因素放入统一流程，使不同候选几何构象能够按照连接兼容性和泛素化可及性接受系统评估。
应用于WEE1-CRBN与PKMYT1-CRBN
作者进一步把该流程用于此前缺少实验三元复合物结构的WEE1-CRBN与PKMYT1-CRBN体系。结果显示，活性PROTAC更倾向于选择同时满足连接子兼容性与泛素化生产性的POI–E3几何构象。换言之，候选分子的活性不仅涉及warhead与E3配体，还与连接子能否支持有利于泛素转移的相对构象有关。
对于WEE1和PKMYT1这类缺少实验三元结构参照的体系，该方法给出了一条计算设计路径：系统生成潜在POI–E3位姿，利用连接距离、构象聚类和赖氨酸可及性进行评估，再将符合生产性判据的构象用于指导连接子设计。该流程的作用是提出更有针对性的结构假设和候选构象，而不能替代后续实验验证。
开放PROTACMap代码与示例数据
论文同时开放PROTACMap代码与示例数据集，为流程复现及后续应用提供基础。对降解剂设计而言，该工具的关键贡献是把“PROTAC能否连接两个蛋白”与“形成的几何构象是否具备泛素化能力”纳入同一套可量化框架。
需要明确的是，这是一项计算与结构设计层面的临床前方法学原始研究。论文于2026年7月24日在线发表，并未报告人体疗效，也不能据此得出WEE1或PKMYT1降解剂已获得临床优效、监管认可或新药开发成功的结论。其现阶段意义在于提供可检验的构象假设与设计依据，相关判断仍需通过三元复合物、泛素化、细胞降解活性及其他后续研究验证。
