Working Hypothesis
项目假设
IKZF1/3 的项目价值不在"能否抑制转录因子"，而在于分子胶能否在治疗窗口内把它们降解到足以瓦解骨髓瘤依赖的程度，并通过新一代 CELMoD 提升降解深度与速度。
Mechanism
机制与药理入口
Lenalidomide、pomalidomide、iberdomide(CC-220)、mezigdomide(CC-92480) 等结合 CRBN 后重塑 CRL4-CRBN 底物界面，使 IKZF1/IKZF3 的特定 β-发卡锌指（含关键 Gln 残基）成为 neo-substrate 被泛素化、蛋白酶体降解，下游使 IRF4-MYC 轴崩解。CELMoD 相比一代 IMiD 降解更深、更快。
Core Reading
核心文献入口
2014
Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells.
Science
2014
The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins.
Science
2018
A novel cereblon modulator for targeted degradation of IKZF1/3 (CC-220 / iberdomide).
J Med Chem / Blood
2022
Mezigdomide (CC-92480), a potent CELMoD agent in relapsed/refractory multiple myeloma.
N Engl J Med
Caveats
边界和风险
- 不要把 IKZF1/3 抑制等同于降解；分子胶价值在催化性、深度降解。
- 不同 IMiD/CELMoD 的 neo-substrate 谱不同（IKZF1/3、CK1α、GSPT1、SALL4），需分开评估安全性。
- 临床耐药常与 CRBN 通路改变相关，需同步监测 CRBN/CRL4 组分。
Article Aggregation
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IKZF1
IKZF3
Ikaros
Aiolos
CRBN
lenalidomide
pomalidomide
iberdomide
mezigdomide
molecular glue