Review & Scope
审校口径
截至 2026-07-15；逐页核对 UniProt/Ensembl、同行评议原始研究、ClinicalTrials.gov 与 MolGlueDB。主清单只保留有人源降解证据或公开临床项目的靶点/机制轴；degron reporter、伴随降解和预印本证据会明确降级标注。
本页审校结论：2026 原始研究给出非经典 Glu57 招募结构与体内靶点结合，证据等级为临床前。
Editorial Angle
靶点看点
选择性降解 CDK2 可在 CCNE1 扩增等 CDK2 依赖肿瘤中获得疗效，并规避泛 CDK 抑制的毒性；降解相比抑制或更彻底、更持久。
Mechanism
机制与药理入口
CDK2 配体经改造后借助非经典招募界面与 E3 组装为分子胶复合物，将 CDK2 泛素化降解；选择性设计以避开 CDK1/CDK9 等旁降解为关键。
Evidence Matrix
证据矩阵
| 证据线 | 关键发现 | 解读 | 延伸方向 |
|---|---|---|---|
| 机制锚点 | 报道通过非经典招募实现选择性 CDK2 降解。 | CDK2 可作为分子胶 neo-substrate。 | 确认 E3 招募方与依赖性。 |
| 选择性 | 设计目标为规避 CDK1/9 等旁降解。 | CDK 家族高度同源，选择性是核心挑战。 | 建立 CDK 家族降解选择性面板。 |
| 药理机制 | CDK2 降解影响 G1/S 与 S 期进程。 | 支持在 CDK2 依赖肿瘤中的应用。 | CCNE1 扩增模型验证。 |
| 机制依赖 | 降解依赖泛素-蛋白酶体系统。 | 符合事件驱动降解。 | E3 KO / MG132 验证。 |
Core Reading
核心文献入口
Open Questions
待验证的问题
- CDK2 降解剂量/时间曲线与 Rb 磷酸化读出。
- CDK 家族选择性降解面板（CDK1/2/4/6/9）。
- E3 依赖性与蛋白酶体依赖性验证。
- CCNE1 扩增细胞系敏感性。
Caveats
边界和风险
- CDK 家族同源性高，选择性验证需严格。
- 细胞周期靶点的正常组织毒性需评估。
- 降解与抑制的差异化优势有待体内确认。
Article Aggregation
文章聚合模块
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CDK2
molecular glue
cyclin E
CCNE1
kinase degrader
cell cycle